Welche Mechanismen stecken hinter den Long COVID-Symptomen? Über die Bedeutung von Darmdysbiose, Cortisolmangel, Nervenschäden, erhöhter Blutgerinnung und reaktivierten Viren, vor allem EBV

Von Dr. med. L.M. Jacob

Long COVID-Symptome sehr vielseitig und oft unspezifisch

Nach einer überstandenen COVID-19-Erkrankung klagt ein Teil der Patienten über fortbestehende oder neu auftretende Krankheitssymptome, die generell als Long COVID bzw. bei einer Dauer von mehr als drei Monaten nach der Infektion auch als Post COVID bezeichnet werden. Zwei aktuelle Studien liefern nun neue Daten zur Bewertung von Long COVID-Symptomen, um herauszufinden, welche Symptome neu und spezifisch für Long COVID sind und welche bereits vorhandenen Symptome verstärkt/getriggert werden. Als erste Studien schließen sie eine gesunde Kontrollgruppe mit ein und ermittelten auch bereits vor der SARS-CoV-2-Infektion vorliegende Symptome.

Eine britische Studie identifizierte 62 Symptome, die Langzeitfolge von COVID-19 sein können. Die Kohortenstudie erfasste Daten von 2,4 Millionen Menschen, von denen 480.000 eine SARS-CoV-2-Infektion hinter sich hatten, die ambulant behandelt wurde. Zu den Symptomen, deren Risiko mindestens 12 Wochen nach COVID-19 am stärksten erhöht war, zählten (in abnehmender Reihenfolge) Geruchsverlust, Haarausfall, Niesen, Ejakulationsschwierigkeiten, verminderte Libido, Kurzatmigkeit, Fatigue, Brustschmerzen, Heiserkeit und Fieber. Die Long COVID-Symptome gehen demnach deutlich über Atemwegssymptome hinaus und sind breit gestreut (Subramanian et al., 2022). Das zeigt auch der Vergleich mit der folgenden Studie. 

Von Ballering et al. (2022) identifizierten als Long COVID-bedingte Symptome Brustschmerzen, Atembeschwerden, Atemschmerzen, schmerzende Muskeln, Verlust des Geruchs-/Geschmackssinns, Kribbeln in den Extremitäten, Kloßgefühl im Hals, wechselndes Wärme- und Kältegefühl, schwere Arme oder Beine sowie Müdigkeit. Kopfschmerzen waren zwar ein häufiges Symptom, standen jedoch nicht im Zusammenhang mit einer vorausgegangenen COVID-19-Infektion.

Erhöhtes Thromboembolie-Risiko auch lange nach COVID-19

Eine britische Studie untersuchte über 1,4 Millionen COVID-19-Fälle aus dem Jahr 2020 und verglich die Inzidenz von arteriellen Thrombosen und venösen thromboembolischen Ereignissen nach der Diagnose von COVID-19 mit der Inzidenz bei Personen ohne COVID-19-Diagnose. Das Risiko für eine erste arterielle Thrombose war 27-49 Wochen nach einer COVID-19-Diagnose noch um 34 % erhöht, das Risiko für die erste Venenthrombose sogar um 80 % (Knight et al., 2022). Durchblutungsstörungen spielen bei Long COVID demnach eine wichtige Rolle.

Das Enzym Nattokinase, das bei der Fermentation von Sojabohnen entsteht, besitzt fibrinolytische Eigenschaften, hemmt die Bildung von Blutgerinnseln und fördert die Durchblutung (Yatagai et al., 2008). Die Wirksamkeit von Nattokinase ist ähnlich derjenigen von bekann­ten Blutver­dünnern wie Aspirin, dabei hat Nattokinase in der korrekten Dosierung von 2000 FU (fibrinolytic units) jedoch kaum bis gar keine Neben­wirkungen (Weng et al., 2017). Im Gegensatz zu Aspirin kann Nattokinase nicht nur neue Blutgerinnsel vermeiden, sondern auch vorhandene Gerinnsel auflösen. Nattokinase wirkt somit als natürlicher Blutverdünner und ist eine vielversprechende Behandlungsoption bei Long COVID. 

Auffällige immunologische Merkmale bei Long COVID-Patienten

Patienten mit diagnostiziertem Long COVID berichten häufig über anhaltende Müdigkeit und Erschöpfung, Unwohlsein nach Anstrengung und eine Vielzahl an kognitiven Beeinträchtigungen sowie Störungen des autonomen Nervensystems. Die diesen Symptomen zugrunde liegenden biologischen Mechanismen sind bisher unklar.

In einer Querschnitts-Studie untersuchten Klein et al. (2022) die immunologischen Blutwerte der 215 Teilnehmer, um Merkmale von Long COVID zu identifizieren. Dabei fanden sich signifikante Unterschiede bei der Konzentration der Immunzellen und Immunmediatoren:  

Bei den Teilnehmern mit Long COVID war im Vergleich zur Kontrollgruppe die Zahl der spezifischen myelotischen Zellen, der Lymphozyten sowie der Leukozyten wie B-Zellen, T-Zellen und Monozyten im Blut erhöht. Ebenso fanden sich Nachweise für eine erhöhte humorale Immunantwort gegen SARS-CoV-2 sowie höhere Blutspiegel an IL-4 und IL-6.

Darüber hinaus beobachteten die Wissenschaftler auch Unerwartetes: So wurden bei den Teilnehmern mit Long COVID nicht nur Antikörper gegen SARS-CoV-2-Antigene, sondern auch verstärkt Antikörperreaktionen gegen nicht-SARS-CoV-2-virale Pathogene (Herpesvirus-Antigene, insbesondere Epstein-Barr-Virus) beobachtet (Klein et al., 2022).

Die Daten der Studie lassen eine Beteiligung von persistierenden Antigenen und eine Reaktivierung von latenten Herpesviren an der Entstehung von Long COVID vermuten (Klein et al., 2022).

Ruhende Epstein-Barr-Viren können bei COVID gefährlich werden

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) gehört zu den Herpesviren, ist die am weitesten verbreitete Virusinfektion hierzulande und wurde von über 90 % der Erwachsenen durchlaufen. Die Infektion kann – vor allem bei Kindern – symptomlos verlaufen. Bei Jugendlichen oder Erwachsenen äußert sie sich oft als Pfeiffersches Drüsenfieber. Das Virus verbleibt nach der Infektion ein Leben lang ruhend im Körper, kann jedoch reaktiviert werden.

EBV ist bei COVID-19-Patienten häufig zu finden und geht mit vermehrten Krankheitssymptomen (Fieber, Entzündung) einher (Chen et al., 2021). Bei Chen et al. (2021) wiesen 55 % der Patienten eine Koinfektion mit EBV auf, in der Studie von Xie et al. (2021) waren es 13,3 %. Diese ging mit einem schwereren Krankheitsverlauf und einer erhöhten Sterblichkeit der Patienten einher.

Auch bei Long COVID ist häufig eine Reaktivierung einer latenten Epstein-Barr-Virus-Infektion (EBV) festzustellen (Su et al., 2022; Klein et al., 2022). Zu vermuten ist, dass durch COVID-19 das Immunsystem geschwächt wird und allgemein alte, latente Infektionen (z.B. mit EBV, Herpes-Zoster-Viren oder Borrelien) reaktiviert werden. Dies trägt wesentlich zum Leitsymptom der chronischen Müdigkeit bei. EBV ist dabei einfach die verbreitetste Virusinfektion und fällt daher in der Studie von Su et al. (2022) am meisten auf.

Cortisolmangel ist der klarste Biomarker für Long COVID

Auch chronische Entzündungsprozesse spielen eine wichtige Rolle bei Long COVID. In der Studie von Klein et al. (2022) zeigte auch die Analyse zirkulierender Hormone ausgeprägte Unterschiede zwischen Long COVID-Patienten und Gesunden: Teilnehmer mit Long COVID hatten deutlich niedrigere Cortisolspiegel, auch noch mehr als ein Jahr nach der akuten Infektion. Diese waren im Vergleich zur Kontrollgruppe etwa 50 % niedriger.

Cortisol spielt eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung homöostatischer Stressreaktionen und Hypocortisolismus (Cortisolmangel) weist eine erhebliche klinische Überschneidung mit Long COVID-Symptomen auf (z.B. Müdigkeit, Erschöpfung, Stimmungsschwankungen). Bei der Klassifizierung von Long COVID waren erniedrigte Cortisolspiegel das stärkste individuelle Anzeichen (Klein et al., 2022). Reduzierte Cortisolspiegel verstärken die bei Long COVID anhaltenden Atemwegsprobleme und fördern autoimmune Entzündungsprozesse. Boswellia (Weihrauch), Quercetin und Curcumin wirken antientzündlich – ohne die starken cortisontypischen Nebenwirkungen – und könnten daher eine sinnvolle Therapieergänzung bei Long COVID sein.

Die Entzündungsprozesse bei Long COVID betreffen verschiedene Organsysteme, insbesondere auch das Gehirn. Unsere natürlichen Cortisolspiegel schützen vor überschießenden Entzündungen und sind sehr wichtig, um Mastzellen zu beruhigen. Durch überaktive Mastzellen wird Cortisol verstärkt verbraucht. Eine Überaktivierung von Mastzellen (Mastzellaktivierungssyndrom – MCAS) spielt bei COVID-19 nachweislich eine zentrale Rolle (Tan et al., 2021; Hafezi et al., 2021) und dürfte auch bei Long COVID ein entscheidender Faktor sein. Viele der Symptome von MCAS und Long COVID sind identisch.

Schädigung des Vagusnervs bei Long COVID verbreitet

Bei einem schweren Infekt kommt es typischerweise zu einer starken Aktivierung des Sympathikus: Der Körper schaltet auf „Alarmmodus“, um alle Reserven zu mobilisieren. Ist der Infekt besiegt, erhöht das Nervensystem stark den Vagotonus, die Aktivität des entspannenden und regenerierenden Parasympathikus. Daher ist es auch normal, dass man sich nach einem schweren Infekt müde bis depressiv fühlt. Man nennt dies „postinfektiöse Fatigue“ und sie dient der Heilung. Nicht normal ist es, wenn dieser Zustand mehr als 1-3 Wochen anhält. Dies ist bei Long COVID oft der Fall.

Der Vagusnerv scheint einer spanischen Studie zufolge bei vielen Long COVID-Patienten eine wichtige Rolle zu spielen (Lladós et al., 2022). Der Vagusnerv ist der größte Hirnnerv und verbindet das Gehirn mit Herz, Lunge und Magen-Darm-Trakt. Während der COVID-19-Infektion können die Interaktion von Spike-Protein und körpereigenem Immunsystem Schäden am Vagusnerv verursachen, so dass typische Long COVID-Symptome von einem gestörten Vagusnerv ausgelöst werden können. Die Entzündungsprozesse führen auch regelmäßig zu Nervenschäden im Gehirn. Die psychischen Long COVID Symptome sind also sicher keine Einbildung. Eine interessante Therapieoption ist daher die Vagnusnerv-Stimulation, die sich bei Fatigue bereits bewährt hat.

Darmdysbiose und Leaky Gut wichtiger Krankheitsmechanismus bei COVID-19

Ein wichtiger Mechanismus der COVID- und Long COVID-Symptome läuft über den Darm, der für unser Immunsystem und die Gesamtgesundheit eine entscheidende Rolle spielt. Der Rezeptor für das Spike Protein, ACE2, wird u.a. in den Zellen der Dünndarmschleimhaut exprimiert. Die Darmschleimhaut kann daher direkt mit SARS-CoV-2 interagieren. 

Eine Studie konnte nachweisen, dass eine SARS-CoV-2-Infektion bei Mäusen eine Dysbiose des Darmmikrobioms hervorruft und die Durchlässigkeit der Darmschleimhaut-Barriere verändert. Auch bei 96 COVID-19-Patienten wurde eine erhebliche Dysbiose des Darmmikrobioms sowie eine Vielzahl potentiell pathogener Bakterien im Darm nachgewiesen. Der Vergleich der Stuhlproben mit den Blutproben der Patienten lässt vermuten, dass Bakterien aus dem Darm in den Blutkreislauf gelangt sind. Dies kann lebensgefährliche Sekundärinfektionen auslösen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Darmdysbiose eine direkte Rolle bei der Entstehung gefährlicher Sekundärinfektionen bei COVID-19 spielt (Bernard-Raichon et al., 2022).

Das Spike-Protein des Corona-Virus verursacht demnach ein Leaky Gut, eine Störung der Barrierefunktion der Darmschleimhaut. So können Antigene und ganze Bakterien über die Darmwand in die Blutbahn eindringen. Es entsteht eine Antigenflut, die zu einer starken Aktivierung des Immunsystems führt. Es entstehen Entzündungen, die sich im ganzen Körper ausbreiten.

Die Darmdysbiose fördert das Leaky Gut zusätzlich und führt zu einer gesteigerten Aktivität der Mastzellen (MCAS). Sind die Mastzellen übermäßig aktiv, schütten sie vermehrt Entzündungsmediatoren wie Histamin aus, was zu zahlreichen unspezifischen Symptomen, insbesondere Ödemen, im ganzen Körper führt.

Diese Abläufe geschehen wahrscheinlich auch bei einer COVID-19-Impfung. Ist die Darmgesundheit bereits beeinträchtigt und die Darmflora aus dem Gleichgewicht, kann die Impfung die Problematik verschärfen und zu gravierenden gesundheitlichen Problemen führen, die über den Darm hinausgehen.

Probiotika gegen die Darmdysbiose wirken immunstimulierend und verbessern Symptome 

Probiotika, insbesondere Bacillus subtilis, fördern die Bildung des Immunglobulins A (IgA), sowohl in der Darmschleimhaut als auch im Speichel. IgA verhindert das Anhaften von Viren und fördert deren Neutrali­sierung. Damit wirkt Bacillus subtilis immunstimu­lierend und kann auch die Häufigkeit von Atemwegs­infektionen deutlich reduzieren (Lefevre et al., 2015). Daneben ist auch Bifidobacterium lactis sehr wirksam.

Bei hospitalisierten COVID-19-Patienten führte ein Probiotikum mit Laktobazillen und Bifidobakterien (u. a. L. plantarum, L. brevis, L. helveticus, B. lactis) innerhalb von 72 Stunden im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer signifikanten Verbesserung der Symptome. Das Probiotikum zielte auf die Dysbiose, die bei Patienten gefunden wurde, die an einer COVID‑19‑Infektion gestorben waren. Ihre Darmflora wies sowohl eine deutliche Reduktion von Bifidobakterien und Lakto­bazillen auf – die verbrei­tetsten gesundheitsförderlichen Bakterien im menschlichen Darm – als auch ein vermehrtes Auftreten von potenziell schädlichen Keimen (d’Ettorre et al., 2020).

Zur Beseitigung einer Dysbiose reichen Probiotika meist nicht aus. Eine spezifische Darm- und Entlastungskur ist notwendig, um die Mastzellen zu beruhigen und die Darmflora zu verbessern.

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Der Ratgeber von Dr. med. L.M. Jacob gibt Hintergrundinformationen zu Long COVID, beschreibt Ursachen und Symptome und geht dem Zusammenhang von Long COVID und Mastzellen tiefer auf den Grund. Mit ausführlichen Informationen zu Prävention und Behandlung von Long COVID bietet der Ratgeber zudem praktische Hilfe für Betroffene.

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Lesen Sie auch unseren Beitrag zu den Ursachen von Long COVID: „Die Ursachen des Post-COVID-Syndroms – Corona-Langzeitfolgen ursächlich behandeln“

 

Literatur:

  • Ballering AV, van Zon SKR, Olde Hartman TC, Rosmalen JGM; Lifelines Corona Research Initiative. Persistence of somatic symptoms after COVID-19 in the Netherlands: an observational cohort study. Lancet. 2022;400(10350):452-461. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01214-4
  • Bernard-Raichon L, Venzon M, Klein J, et al. Gut microbiome dysbiosis in antibiotic-treated COVID-19 patients is associated with microbial translocation and bacteremia. Nat Commun. 2022;13(1):5926. Published 2022 Nov 1. doi:10.1038/s41467-022-33395-6
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