Fettleber und Metabolisches Syndrom – nicht nur ein Problem bei Übergewicht

Autor: Dr. med. L.M. Jacob

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)

Die Leber ist das zentrale Organ des Säure-Basen-, Entzündungs-, Insulin-, Energie-, Zucker-, Protein-, Fett- und Cholesterin-Stoffwechsels – mit anderen Worten: Sie ist die zentrale biochemische Fabrik unseres Körpers.

In der Pathogenese des metabolischen Syndroms und des Diabetes mellitus Typ 2 spielt die Entwicklung einer Insulinresistenz, Hyperinsulinämie und nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung eine zentrale Rolle. Bekanntlich führt die Entwicklung einer Insulinresistenz zur Hyperinsulinämie mit allmählicher Erschöpfung der Insulinsekretion, die letztlich im Diabetes mellitus Typ 2 endet.

Die nicht durch Alkoholmissbrauch bedingte Fettansammlung in der Leber (NAFLD) – auch als metabolische dysfunktionsassoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) bezeichnet – hat sich in zahlreichen prospektiven Studien als ein Prädiktor für Diabetes mellitus Typ 2 erwiesen.
Und zwar unabhängig von einer Adipositas (Yki-Järvinen, 2010). 

In einer aktuellen US-Studie (Williams et al., 2011) lag bei einem mittleren Alter von 54,6 Jahren die Prävalenz der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung bei 46 % und die Prävalenz der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) – eine Leberentzündung (Hepatitis), die im Rahmen einer Leberverfettung (Steatosis hepatis) auftritt und nicht durch Alkoholkonsum bedingt ist – bei 12,2 %. Auch hierzulande wird die Fettlebererkrankung sehr häufig nicht rechtzeitig diagnostiziert und nimmt weiter stark zu. In der US-Studie lag die Prävalenz von Diabetes bei 16,5 % und die von arteriellem Bluthochdruck bei 49,7 % – Zahlen, die mit Deutschland vergleichbar sind.

Sowohl Adipöse als auch Schlanke mit Insulinresistenz können eine NAFLD haben.
Eine Leberverfettung korreliert hochsignifikant positiv mit allen Merkmalen des metabolischen Syndroms – unabhängig von einer Adipositas (Kotronen und Yki-Järvinen, 2008).

Dies heißt: Nicht alle Adipösen entwickeln automatisch ein metabolisches Syndrom und eine Fettleber. Auch schlanke Menschen können unter einer Fettleber und einer Insulinresistenz leiden.

Ernährungsbedingte Ursachen für Fettleber und Insulinresistenz

Gesättigte Fettsäuren

Insbesondere eine erhöhte Aufnahme gesättigter Fettsäuren wird aufgrund epidemiologischer Beobachtungen in Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Übergewicht, einem erhöhten Fettgehalt der Leber, erhöhten Blutfetten sowie mit einem ungünstigen HDL/LDL-Verhältnis gebracht.
Nach einer Studie von Tiikkainen et al. (2003) korrelierte bei übergewichtigen Frauen der Fettgehalt der Leber am stärksten mit dem Fettgehalt der Ernährung, insbesondere mit der Aufnahme gesättigter Fettsäuren. Der Leberfettgehalt korrelierte zudem stark mit Insulinresistenz und Hyperinsulinämie. Durch eine Ernährungsumstellung konnten Frauen mit hohem Leberfettgehalt am stärksten ihr Leberfett und ihre Hyperinsulinämie senken.

Fruktose

Neben einer fettreichen Ernährung spielt auch die Aufnahme von Fruktose eine wichtige Rolle bei der Entstehung einer Fettleber und einer Insulinresistenz. Ein hoher Fruktoseanteil ist in Rüben- und Zuckerrohrzucker, Fruktose-Glukose-Sirup, manchen Früchten und in Honig enthalten.

Fruktose wird fast vollständig von der Leber aufgenommen und in Glukose, Glykogen, Laktat und Fett umgewandelt. Diese Stoffwechselwege sind ursächlich an den negativen Wirkungen der Fruktose beteiligt!

Fruktose regt insbesondere die Lipogenese in der Leber an und führt zu erhöhten Harnsäurespiegeln, Serum-Triglyzeriden und oxidativem Stress sowie zu erniedrigtem HDL-Cholesterin (Tappy und Lê, 2010). All diese Faktoren tragen zur Entwicklung einer Insulinresistenz bei, welche wiederum eine der Hauptursachen für viele Zivilisationskrankheiten und auch Krebserkrankungen darstellt.

Fruktose wird in der Leber überwiegend zu Glukose und Glykogen umgewandelt (Tappy und Lê, 2010). Wird zu viel Haushaltszucker (Saccharose = Disaccharid aus einem Molekül Fruktose + einem Molekül Glukose) verzehrt, ist bereits ausreichend Glukose vorhanden. Bei hoher Konzentration, die vor allem bei isolierten, schnell anflutenden Zuckern wie in Softgetränken oder gesüßtem Kaffee, etc. auftritt, schlägt der Fruktosestoffwechsel einen alternativen Abbauweg ein, bei dem vermehrt Diglyzeride und Triglyzeride synthetisiert werden. Aus diesem Grund wirken große Mengen Fruktose lipogen und können eine Insulinresistenz auslösen.

Die Umwandlung von Fruktose zu Glukose erfolgt also nach Bedarf – ist der Bedarf gedeckt, wird ein alternativer Stoffwechselweg eingeschlagen und es kommt zur Bildung von Fett und zur Fettleber. Ein hoher Fruktoseverzehr ist mit einem hohen Energieverbrauch verbunden, da die Verstoffwechselung ATP-abhängig erfolgt. Der Abbau des dabei entstehenden AMP führt zu steigenden Harnsäurewerten im Blut (Tappy und Lê, 2010). Bei erhöhten Blutfetten und Harnsäurewerten (über 5,5 mg/dl) sollte daher die Fruktosezufuhr reduziert werden. Beliebte und versteckte Fruktosequellen sind vor allem Getränke wie z. B. Apfelsaft als Durstlöscher oder mit Zucker oder Glukose-Fruktose-Sirup gesüßte Softgetränke. Die erhöhten Harnsäurespiegel wiederum beeinträchtigen Blutdruck, Insulinresistenz und die Nierenfunktion.

Betrachtet man die Zunahme einer der bedeutendsten Fruktosequellen in der westlichen Ernährung – die der Softgetränke (Fruktose-Glukose-Sirup, Saccharose) – so ist die Zunahme von NAFLD-Erkrankungen wenig verwunderlich. Vergleicht man Patienten mit NAFLD mit entsprechenden Kontrollpersonen, so ist die Aufnahme von Fruktose bei diesen Personen um das Zwei- bis Dreifache im Vergleich zu den Kontrollen erhöht (365 kcal. vs. 170 kcal) (Ouyang et al., 2008).

Während ein Übermaß an Glukose in Softgetränken zu Fettablagerungen in den peripheren Fettgeweben führen kann, verursachen fruktosegesüßte Getränke die gefährlichere Verfettung des Bauchraums (Stanhope et al., 2009).

In dieser Hinsicht sind Apfelsaft und Apfelsaftschorle als Durstlöscher zwar einen Hauch besser als Softgetränke, sollten aber bei beginnender viszeraler Adipositas gemieden werden. Vor allem die Kombination mit einer fettreichen Ernährung, die direkt eine Leberverfettung fördert und zusätzlich den Kohlenhydratstoffwechsel hemmt, führt in der Leber zum Umbau von Fruktose zu Fett.

Schnell verfügbare Kohlenhydrate (Zucker, Weißmehl)

Ein hoher glykämischer Index, d. h. ein hoher Anteil schnell verfügbarer Kohlenhydrate, fördert ebenso die Entstehung einer Fettleber (Valtueña et al., 2006). Schnell verfügbare Kohlenhydrate führen zu höheren Blutzuckerspiegeln, denen die Leber versucht entgegenzuwirken, indem sie Glukose in Fett umwandelt.

Cholin-/Betainmangel

Ein Cholinmangel kann zu einer Fettleber führen. Nur 10 % der Bevölkerung erreichen eine ausreichende Cholinzufuhr von 450 bis 550 mg pro Tag (Jensen et al., 2007). Die Methylgruppendonatoren Cholin (z. B. in Soja und Sojalecithin, Sonnenblumenkernen, Eiern, Weizenkeimen etc.) und Betain (z. B. in Quinoa) sind nicht nur für den Fett-, Cholesterin- und Homocystein-Stoffwechsel essenziell, sondern auch am Aufbau der Zellmembranen und des Neurotransmitters Acetylcholin beteiligt.

Betain, das der Körper aus Cholin synthetisieren oder auch sehr gut über Quinoa (630 mg/100 g) aufnehmen kann, zeigte in einer anderen Studie (Varatharajalu et al., 2010) nicht nur atheroprotektive Effekte, sondern konnte auch reduzierte Glutathionwerte (GSH) in der Leber wieder normalisieren. Zusätzlich konnte Betain auch Leberschäden verhindern, indem es einer Fettansammlung in der Leber (Hepatosteatose) entgegenwirkte.

Diagnostik einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD)

Hinweise auf eine Fettleber sind erhöhte Leberenzyme, ein leicht erhöhter CRP, erhöhte Blutfette und eine Insulinresistenz sowie vermehrtes Bauchfett. Die aktualisierte S2k-Leitlinie nicht-alkoholische Fettlebererkrankung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) spricht folgende Empfehlungen zur weiteren Diagnostik einer nicht alkoholischen Fettleber aus (Roeb et al., 2022):

1. 

   Zur Erstdiagnose sollte ein transabdominaler Ultraschall (Bauch-Ultraschall) als primäre Bildgebung bei Patienten mit Verdacht auf NAFLD eingesetzt werden. Diese Basisuntersuchung erlaubt aber keinen Ausschluss einer Fettlebererkrankung!
   Mit konventionellem Ultraschall lässt sich zwar häufig eine mittelschwere bis schwere Fettlebererkrankung mit einem Leber-Fettgehalt über 20-30% feststellen. Die Sensitivität sinkt aber bei leichten Fällen, wo der Fettgehalt der Leber bei nur knapp über 5 % liegt (Roldan-Valadez et al., 2008). Zudem hängt das Ergebnis stark vom Können des Arztes ab.
   Die Ultraschall-Diagnostik bietet auch keine Unterscheidung zwischen NAFLD und NASH. NASH bezeichnet eine nicht-alkoholische Steatohepatitis, d. h. eine Leberentzündung, die aufgrund einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung entstanden ist.
2. Die Computertomografie (CT) und die Magnetresonanztomografie (MRT) sollten nicht als Such- oder Screeningmethoden für die NAFLD eingesetzt werden. Wenn MRT oder CT aus anderer Indikation vorliegen, können diese Befunde für die Diagnose einer NAFLD herangezogen werden.
   Die CT sollte wegen ihrer Strahlenexposition nicht als Screeningmethode zur Detektion einer NAFLD eingesetzt werden. Eine Differenzierung zwischen NAFL und NASH ist mit der CT ebenfalls nicht möglich.
3. Der FLI (Fettleber Index) kann für die nicht-invasive Bestimmung des Fettgehaltes der Leber im Rahmen des Screenings eingesetzt werden. Zahlreiche Online-Rechner werden dazu im Internet angeboten.
   Der FLI errechnet aus dem Body-Mass-Index (BMI), dem Taillenumfang, der y-GT und den Triglyzeriden einen Wert, der an zwei Grenzwerten abgelesen die Wahrscheinlichkeit abschätzt, ob eine Fettleber vorliegt. Der FLI kann variieren zwischen 0 und 100:
   Ein FLI < 30 (negative Likelihood-Ratio = 0,2) schließt eine Fettleber mit hoher Wahrscheinlichkeit aus, ein FLI > 60 (positive Likelihood-Ratio = 4,3) weist auf eine Fettleber hin (DocMedicus).
   Bei bestehender Fettlebererkrankung kommen weiterführende Verfahren zum Einsatz, wie die Magnetresonanztomographie-Protonendichte-Fettfraktion (MR-PDFF) und die Magnetresonanzspektroskopie (MRS).
   Beides sind Methoden, um den Fettgehalt in Geweben zu quantifizieren, wobei MRI-PDFF in der klinischen Praxis häufiger verwendet wird.
4. Genetische Analysen im Rahmen einer Screeninguntersuchung werden derzeit nicht empfohlen (Roeb et al., 2022).

Starke Energierestriktion baut Leberfett ab und heilt Diabetes

In einer kleinen, aber weithin propagierten Studie der Forschungsgruppe von Ron Taylor wurde der Triglyzeridgehalt des Pankreas und der Leber von elf Typ-2-Diabetikern vor und nach einer reduzierten Energieaufnahme bestimmt.

Durch die Restriktion der Nahrungsenergie auf 600 kcal/Tag über acht Wochen nahm der Fettgehalt beider Organe im MRT erheblich ab: in der Leber von 12,8 % auf 2,9 %, im Pankreas von 8,0 % auf 6,2 %. Die Funktion der pankreatischen beta-Zellen sowie die Insulinsensitivität der Leber normalisierten sich bei den Diabetikern (Lim et al., 2011a). In der Studie wurden täglich mindestens 2-3 Liter Wasser, dreimal täglich ein Diätdrink bzw. eine Suppe zur Deckung des Bedarfs an Mikronährstoffen und Protein (50 g) sowie zusätzlich drei Portionen stärkearmes Gemüse aufgenommen.

Solche Ergebnisse sind für Fastenärzte nichts Neues, sondern Erfahrungen, die schon 1000-fach von Bruker und Buchinger gemacht wurden. Weniger essen und Rohkostfasten können eine nicht-insulinpflichtige Diabeteserkrankung durch den raschen Abbau des Leberfettes verbessern oder sogar heilen. Eine moderate Proteinzufuhr wie in der Studie verhindert den Muskelabbau, ohne die Leber zu belasten.

Der Schmerz der Leber ist die Müdigkeit

Eine Fettleber äußert sich lange Zeit nicht in bestimmten Symptomen, sie macht nur müde. Bis eine fortgeschrittene Zirrhose irreversible Schäden verursacht, werden die sehr schleichend einsetzenden Symptome der Fettleber meistens übersehen oder als natürlicher Alterungsprozess falsch gedeutet:

• Völlegefühl, Druckgefühl im rechten Bauch, Blähungen
• verstärkte Müdigkeit und Beschwerden nach fettreichen Mahlzeiten
• Beschwerden beim Liegen auf der rechten Seite (Übelkeit, Schmerzen)
• generelle körperliche und geistige Leistungsminderung und Antriebsarmut

Ein bekanntes Beispiel für den Zusammenhang zwischen der Leber und dem Energiehaushalt ist der typische „Kater“ nach einem Alkoholexzess:
Hier ist die Leber mit dem Entgiften des Alkohols beschäftigt und hat für den Energiestoffwechsel weniger Kapazitäten frei. Ein Ammoniaküberschuss durch zu viel Protein und ein krankes Darmmilieu sowie eine Leberverfettung blockieren die energieliefernde Zellatmung. Allerdings wird diesem Effekt lange Zeit durch eine Hyperinsulinämie-bedingte Sympathikus-Überaktivierung entgegengesteuert. Die Mischung von zellulärem Energiemangel und Sympathikus-Überaktivierung, meist unterstützt durch den reichlichen Verzehr koffeinhaltiger Getränke, ist auf Dauer ein effektiver Weg zum Burn-Out.

Unter einem derartigen „Ammoniak-Kater“ leiden daher nicht zuletzt viele Burn-Out-Patienten (Energiestoffwechsel der Leber) und Migränepatienten (Energiestoffwechsel des Gehirns), die ihre intrazelluläre Störung des Säure-Basen- und Energiestoffwechsels als Erschöpfung spüren. Ihre Energiekraftwerke, die Mitochondrien, sind „ausgebrannt“.

Die Entwicklung einer mitochondrialen Dysfunktion spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Fettleber, der Insulinresistenz und des metabolischen Syndroms.

Überernährung bedingt hepatische Mitochondrien-Funktionsstörung

Überernährung führt in der Leber zu funktionellen Störungen der Mitochondrien, die eine Fettleber zur Folge haben. Leberbiopsien von Diabetespatienten und insulinresistenten Tieren zeigen deutliche morphologische Veränderungen der Mitochondrien. Ratten, die über acht Wochen eine fettreiche Diät bekamen, zeigten degenerative mitochondriale Veränderungen und Beeinträchtigungen der mitochondrialen Atmungskette (Lieber et al., 2004; Kim et al., 2008).

Hintergrundwissen: Die Ursache hierfür ist eine Überlastung der beta-Oxidation in den Mitochondrien, die für den Abbau von Fettsäuren zuständig ist. Die beta-Oxidation findet in direkter Nachbarschaft zu den membranständigen Enzymen der Atmungskette statt (Bartlett und Eaton 2004). Die vermehrte Aktivität der beta-Oxidation führt zu einem Anstieg von Lipidperoxidationsprodukten und einem Überangebot von Reduktionsäquivalenten. Werden diese nicht verbraucht, wie zum Beispiel durch körperliche Aktivität, wird der Elektronenfluss der Atmungskette gestört. Die Folgen sind massiver oxidativer (ROS) sowie nitrosativer (RNS) Stress, Hypoxie und die Entkopplung der Atmungskette. Die erhöhte oxidative Belastung führt zu Oxidationsschäden an der mitochondrialen DNA, an Proteinen sowie Lipiden, zum Verbrauch von Antioxidantien und schließlich zu einer mitochondrialen Zytopathie (Mantena et al., 2009; Pessayre et al., 2004).

Auch die Form der nicht-alkoholischen Fettleber, die durch einen Cholinmangel verursacht wird, wird pathogenetisch durch eine mitochondriale Zytopathie ausgelöst. Hensley et al. (2000) untersuchten in Ratten die Auswirkungen einer Cholinrestriktion mit dem Ergebnis, dass Triglyzeride in der Leber akkumulierten und sich ein hepatozelluläres Karzinom bildete. In einem frühen Stadium konnten ebenfalls ein erhöhtes Aufkommen an oxidativem Stress und die vermehrte Oxidation von Lipiden, DNA und Proteinen beobachtet werden. Als Ursache wurde eine Funktionseinschränkung des Komplexes 1 in der Atmungskette festgestellt, die durch Veränderungen des eingebauten mitochondrialen Phosphatidylcholins ausgelöst wird. Der gestörte Elektronentransport führt zu 2,5-fach erhöhten Hydrogenperoxidspiegeln (H2O2) in den Mitochondrien gesunder Ratten.

Dieser Zusammenhang erklärt, warum ein Cholinmangel oxidativen Stress verursacht, den Energiemetabolismus beeinträchtigt und schließlich zur Karzinombildung führen kann. Die physiologischen und biochemischen Abläufe sind ähnlich wie bei der Pathogenese der durch fettreiche Ernährung ausgelösten nicht-alkoholischen Fettleber. Selbstverständlich werden all diese Pathomechanismen durch einen hohen Alkoholkonsum noch deutlich verstärkt. Alkohol ist dosisabhängig ein potentes Lebergift.

Fatale Folgen der Fettleber

Das Milieu der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) scheint wie geschaffen für Krebszellen. Auch Starley et al. (2010) betonen in ihrem Review den deutlichen Zusammenhang zwischen der steigenden Häufigkeit von Diabetes, Übergewicht, Fettleber und der steigenden Inzidenz für Leberkarzinome in Industrieländern. Bis zu 25 % der NAFLD-Patienten entwickeln eine Fibrose, Zirrhose oder sogar ein hepatozelluläres Karzinom. Der größte Risikofaktor für diese Entwicklung bis zum Karzinom ist die Steatohepatitis oder die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH). Das angesammelte Fett führt zu einer Lipotoxizität und aktiviert proentzündliche Signalwege über eine NF-kappaB-Aktivierung. Diese wird einheitlich in allen NASHs gefunden und führt zur Apoptose und Fibrosierung der Leberzellen oder zum Karzinom (Farrell et al., 2012).

Hier können Granatapfel-Polyphenole eine wichtige protektive Rolle spielen, indem sie die NF-kappaB-Aktivierung hemmen (Khan et al., 2007a und b, Syed et al., 2006; Huang et al., 2005; Ahmed et al., 2005; Afaq et al., 2005a und b; Schubert et al., 2002) und auch direkt die Leber bei Entzündungsprozessen vor Fibrosierung schützen können (Toklu et al., 2007).

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung ist in den USA mit Abstand die häufigste Ursache für erhöhte Leberenzyme (Clark et al., 2003) und hat für die Betroffenen eine hohe direkte Relevanz. In einer schwedischen Studie gingen erhöhte Werte der Alanin-Aminotransferase (ALT) mit einem 3,9-fach erhöhten Risiko für Diabetes mellitus einher – unabhängig vom BMI (Ohlson et al., 1988).

Auch wenn die Fettleber, von deren Existenz die Patienten oft gar nichts wissen, nicht zu einer Zirrhose fortschreitet, so spielt sie dennoch eine zentrale Rolle in der Insulinresistenz und der Entwicklung von Diabetes mellitus Typ 2, Herz-Kreislauf- und Krebserkrankungen.

Literatur

• Afaq F, Malik A, Syed D, Maes D, Matsui MS, Mukhtar H (2005a): Pomegranate fruit extract modulates UV-B-mediated phosphorylation of mitogen-activated protein kinases and activation of nuclear factor kappaB in normal human epidermal keratinocytes paragraph sign. Photochem Photobiol; 81(1): 38-45.
• Afaq F, Saleem M, Krueger CG, Reed JD, Mukhtar H (2005b): Anthocyanin- and hydrolyzable tannin-rich pomegranate fruit extract modulates MAPK and NF-kappaB pathways and inhibits skin tumorigenesis in CD-1 mice. Int J Cancer; 113(3): 423-433.
• Ahmed S, Wang N, Hafeez BB, Cheruvu VK, Haqqi TM (2005): Punica granatum L. extract inhibits IL-1beta-induced expression of matrix metalloproteinases by inhibiting the activation of MAP kinases and NF-kappaB in human chondrocytes in vitro. J Nutr; 135(9): 2096-2102.
• Bartlett K, Eaton S (2004): Mitochondrial beta-oxidation. Eur J Biochem; 271(3): 462-469.Clark et al., 2003
• DocMedicus: https://www.gesundheits-lexikon.com/Leber-Gallenblase-Bauchspeicheldruese/Fettleber-Steatosis-hepatis/Labordiagnostik
• Farrell GC, van Rooyen D, Gan L, Chitturi S (2012): NASH is an Inflammatory Disorder: Pathogenic, Prognostic and Therapeutic Implications. Gut Liver; 6(2): 149-171.
• Huang TH, Yang Q, Harada M, Li GQ, Yamahara J, Roufogalis BD, Li Y (2005): Pomegranate flower extract diminishes cardiac fibrosis in Zucker diabetic fatty rats: modulation of cardiac endothelin-1 and nuclear factor-kappaB pathways. J Cardiovasc Pharmacol; 46(6): 856-862.
• Jensen HH, Batres-Marquez SP, Carriquiry A, Schalinske KL (2007): Choline in the diets of the US population: HANES, 2003-2004. FASEB J; 21: lb219.
• Khan N, Afaq F, Kweon MH, Kim K, Mukhtar H (2007a): Oral consumption of pomegranate fruit extract inhibits growth and progression of primary lung tumors in mice. Cancer Res; 67(7): 3475-3482.
• Khan N, Hadi N, Afaq F, Syed DN, Kweon MH, Mukhtar H (2007b): Pomegranate fruit extract inhibits prosurvival pathways in human A549 lung carcinoma cells and tumor growth in athymic nude mice. Carcinogenesis; 28(1): 163-173.
• Kim JA, Wei Y, Sowers JR (2008): Role of mitochondrial dysfunction in insulin resistance. Circ Res; 102(4): 401-14.
• Kotronen A, Yki-Järvinen H (2008): Fatty liver: a novel component of the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol; 28(1): 27-38.
• Lieber CS, Leo MA, Mak KM, Xu Y, Cao Q, Ren C, Ponomarenko A, DeCarli LM (2004): Model of nonalcoholic steatohepatitis. Am J Clin Nutr; 79(3): 502-509.
• Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R (2011a): Reversal of type 2 diabetes: normalisation of beta cell function in association with decreased pancreas and liver triacylglycerol. Diabetologia; 54(10): 2506-2514.
• Mantena SK, Vaughn DP, Andringa KK, Eccleston HB, King AL, Abrams GA, Doeller JE, Kraus DW, Darley-Usmar VM, Bailey SM (2009): High fat diet induces dysregulation of hepatic oxygen gradients and mitochondrial function in vivo. Biochem J; 417(1): 183-193.
• Ohlson LO, Larsson B, Björntorp P, Eriksson H, Svärdsudd K, Welin L, Tibblin G, Wilhelmsen L (1988): Risk factors for type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Thirteen and one-half years of follow-up of the participants in a study of Swedish men born in 1913. Diabetologia; 31(11): 798-805.
• Ouyang X, Cirillo P, Sautin Y, McCall S, Bruchette JL, Diehl AM, Johnson RJ, Abdelmalek MF (2008): Fructose consumption as a risk factor for non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol; 48(6): 993–999.
• Pessayre D, Fromenty B, Mansouri A (2004): Mitochondrial injury in steatohepatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol; 16(11): 1095-1105.
• Roeb E, Canbay A, Bantel H, Bojunga J de Laffolie J, Demir M, Denzer UW, Geier A, Hofmann WP, Hudert C, Karlas T, Krawczyk M, Longerich T, Luedde T, Roden M, Schattenberg J, Sterneck M, Tannapfel A, Lorenz P, Tacke F (2022): Aktualisierte S2k-Leitlinie nicht-alkoholische Fettlebererkrankung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Z Gastroenterol 2022; 60: 1346–1421.
• Roldan-Valadez E, Favila R, Martínez-López M, Uribe M3 Méndez-Sánchez N (2008): Imaging techniques for assessing hepatic fat content in nonalcoholic fatty liver disease. Annals of Hepatology 2008; 7(3): July-September: 212-220.
• Schubert SY, Neeman I, Resnick N (2002): A novel mechanism for the inhibition of NF-kappaB activation in vascular endothelial cells by natural antioxidants. FASEB J; 16(14): 1931-1933.
• Stanhope KL, Schwarz JM, Keim NL, Griffen SC, Bremer AA, Graham JL, Hatcher B, Cox CL, Dyachenko A, Zhang W, McGahan JP, Seibert A, Krauss RM, Chiu S, Schaefer EJ, Ai M, Otokozawa S, Nakajima K, Nakano T, Beysen C, Hellerstein MK, Berglund L, Havel PJ (2009): Consuming fructose-sweetened, not glucose-sweetened, beverages increases visceral adiposity and lipids and decreases insulin sensitivity in overweight/obese humans. J Clin Invest; 119(5): 1322-1334.
• Syed DN, Malik A, Hadi N, Sarfaraz S, Afaq F, Mukhtar H (2006): Photochemopreventive effect of pomegranate fruit extract on UVA-mediated activation of cellular pathways in normal human epidermal keratinocytes. Photochem Photobiol; 82(2): 398-405.
• Tappy L, Lê KA (2010): Metabolic effects of fructose and the worldwide increase in obesity. Physiol Rev; 90(1): 23-46.
• Toklu HZ, Dumlu MU, Sehirli O, Ercan F, Gedik N, Gökmen V, Sener G (2007): Pomegranate peel extract prevents liver fibrosis in biliary-obstructed rats. J Pharm Pharmacol; 59(9): 1287-1295.
• Valtueña S, Pellegrini N, Ardigò D, Del Rio D, Numeroso F, Scazzina F, Monti L, Zavaroni I, Brighenti F (2006): Dietary glycemic index and liver steatosis. Am J Clin Nutr; 84(1): 136-142.
• Van Dam RM, Rimm EB, Willett WC, Stampfer MJ, Hu FB (2002a): Dietary patterns and risk for type 2 diabetes mellitus in U.S. men. Ann Intern Med; 136(3): 201-209.
• Varatharajalu R, Garige M, Leckey LC, Gong M, Lakshman MR (2010): Betaine protects chronic alcohol and omega-3 PUFA-mediated down-regulations of PON1 gene, serum PON1 and homocysteine thiolactonase activities with restoration of liver GSH. Alcohol Clin Exp Res; 34(3): 424-431.
• Williams CD, Stengel J, Asike MI, Torres DM, Shaw J, Contreras M, Landt CL, Harrison SA (2011): Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. Gastroenterology; 140(1): 124-131.
• Yki-Järvinen H (2010): Liver fat in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes. Dig Dis; 28(1): 203-209.